Παιδιά με σπάνιες γενετικές νόσους θα θεραπεύονται λαμβάνοντας μιτοχονδριακά μοσχεύματα από τη μητέρα τους

Ισραηλινοί ερευνητές ξεκινούν κλινικές δοκιμές το 2023

Ελπίδα για τη θεραπεία σπάνιων γενετικών νόσων σε παιδιά δίνει η μεταμόσχευση υγιών μιτοχονδρίων που δωρίζονται από τις μητέρες τους. Ισραηλινοί ερευνητές ξεκινούν κλινικές δοκιμές το 2023.

Στο πολύ μακρινό παρελθόν της Γης, δύο ξεχωριστές, μονοκύτταρες μορφές ζωής, ένα αρχαίο και ένα βακτήριο, είτε εξαιτίας συμβίωσης είτε υποδούλωσης του ενός από το άλλο, έγιναν ένα.

Στα επόμενα 2 δισεκατομμύρια περίπου χρόνια αυτή η συνύπαρξη εξελίχθηκε σε ένα κυτταρικό οργανίδιο που ονομάζεται μιτοχόνδριο, το οποίο λειτουργεί ως εργοστάσιο παραγωγής ενέργειας κάθε κυττάρου στο ανθρώπινο σώμα.

Αυτά τα οργανίδια σε σχήμα κάψουλας, που έχουν δικό τους γενετικό υλικό, δεν μετατρέπουν απλώς το οξυγόνο και τα θρεπτικά συστατικά σε χημική ενέργεια, αλλά λειτουργούν πολλαπλώς μεταβολίζοντας, για παράδειγμα, τη χοληστερόλη ή συνθέτοντας ορμόνες και νευροδιαβιβαστές.

Αν τα πράγματα πάνε στραβά με τα μιτοχόνδριά μας οι συνέπειες είναι συχνά καταστροφικές. Ένας τρόπος που μπορεί να συμβεί αυτό είναι με την εξαφάνιση αυθόρμητα ενός μεγάλου τμήματος του μιτοχονδριακού DNA μεταξύ μιας γενιάς και της επόμενης. Είναι σαν να χάνεται ένα κεφάλαιο στο εγχειρίδιο καλωδίωσης για το εργοστάσιο παραγωγής ηλεκτρικής ενέργειας του κυττάρου.

Οι προκύπτουσες μιτοχονδριακές διαταραχές, γνωστές ως (Single large-scale mitochondrial DNA deletions – SLSMDs), εκδηλώνονται συνήθως κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής ενός παιδιού ως προοδευτικές, πολυσυστημικές αποτυχίες, όπως απώλεια ακοής και όρασης, μυϊκή αδυναμία, γαστρεντερικά και καρδιακά προβλήματα, άνοια και πρόωρος θάνατος.

Δυστυχώς επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία. Όμως, τα τελευταία χρόνια, μια ομάδα επιστημόνων στο Ισραήλ εργάζονται πάνω σε μια πιθανή θεραπεία που εκμεταλλεύεται τη διαρκή ικανότητα των μιτοχονδρίων να γλιστρά ανάμεσα στις κυτταρικές μορφές ζωής.

Η θεραπεία περιλαμβάνει την αύξηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων των ασθενών (που δημιουργούν όλα τα διαφορετικά είδη αιμοσφαιρίων) με υγιή μιτοχόνδρια που δωρίζονται από τις μητέρες τους.

Πρόσφατα, η ισραηλινή ομάδα ανέφερε στο Science Translational Medicine ότι η προσέγγιση, που δοκιμάστηκε για πρώτη φορά σε έξι παιδιά αποδείχθηκε ασφαλής και έδειξε μικρά αλλά σημαντικά σημάδια βελτίωσης των συμπτωμάτων.

«Τα συγκεκριμένα παιδιά ήταν εξαιρετικά αδύναμα σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους», δήλωσε στο STAT ο Elad Jacoby, παιδοαιματολόγος στο Sheba Medical Center στο Τελ Αβίβ που ηγήθηκε της μελέτης.

«Ένα 6χρονο αγόρι, για παράδειγμα, έφτασε στο νοσοκομείο με καρότσι, ενώ ένα άλλο κορίτσι ήταν κλινήρες και δεν μπορούσε καν να καθίσει. Λίγες εβδομάδες μετά τη θεραπεία, το κορίτσι μπόρεσε να σταθεί, ενώ το αγόρι άρχισε να τρέχει και να μένει ξύπνιο αρκετή ώρα, να τρώει περισσότερο και να πάρει κιλά».

Εάν τα αποτελέσματα παραμείνουν ενθαρρυντικά σε μια κλινική δοκιμή που ξεκινά το 2023, η θεραπεία αύξησης μιτοχονδρίων, γνωστή και ως μεταμόσχευση μιτοχονδρίων, θα μπορούσε να προσφέρει έναν τρόπο για τη θεραπεία όχι μόνο σπάνιων γενετικών ασθενειών, αλλά και για έναν μακρύ κατάλογο άλλων καταστάσεων και τραυματισμών που οφείλονται σε μιτοχονδριακές βλάβες.

Μια ιδέα που γεννήθηκε το 2009

Το 2009 μια ομάδα με επικεφαλής τον καρδιοχειρουργό στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και ερευνητή στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ James McCully έδειξε ότι η μεταμόσχευση μιτοχονδρίων θα μπορούσε να βοηθήσει τις ελαττωματικές καρδιές κουνελιών να ανακάμψουν.

Για δεκαετίες ο ίδιος παρακολουθούσε τι συνέβαινε στους ασθενείς κατά τη διακοπή της παροχής αίματος στην καρδιά διαπιστώνοντας πως ό,τι και να έκανε, τα μιτοχόνδρια του καρδιακού ιστού που διψούσαν για οξυγόνο υφίσταντο ανεπανόρθωτες βλάβες. Ως αποτέλεσμα, οι καρδιές δεν ανέκαμπταν ποτέ πλήρως, ακόμη και μετά την αποκατάσταση της παροχής αίματος.

Μια μέρα, ο ίδιος αναρωτήθηκε τι θα συνέβαινε αν χορηγούσε ένεση με κάποια υγιή μιτοχόνδρια από άλλο σημείο του σώματος σε μια κατεστραμμένη καρδιά. Το δοκίμασε σε έναν χοίρο και διαπίστωσε ότι λίγα λεπτά αργότερα η καρδιά του ανέκτησε τη δύναμή της, χτυπούσε πιο γρήγορα και διοχέτευε περισσότερο αίμα στο σώμα του ζώου.

Όταν η ομάδα του McCully δημοσίευσε τα αποτελέσματα, πολλοί επιστήμονες δεν πίστευαν ότι τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να μεταφερθούν σε άλλα κύτταρα και να λειτουργούν. Παρόλα αυτά, ο ισραηλινής καταγωγής βιοχημικός άρχισε να ψάχνει για επενδυτές προκειμένου να συστήσει μια νέα εταιρεία που θα εστίαζε στην ανάπτυξη θεραπειών με βάση τα μιτοχόνδρια.

Είχε εκπαιδευτεί ως εμβρυολόγος και είχε δει πώς ο συνδυασμός μιτοχονδρίων από ένα ωάριο με το γενετικό υλικό ενός άλλου - μια τεχνική που μερικές φορές ονομάζεται εξωσωματική γονιμοποίηση τριών γονέων – είχε ανοίξει την πόρτα για την πρόληψη μιτοχονδριακών ασθενειών.

Το 2012, ίδρυσε τελικά την startup Minovia με έδρα τη Χάιφα σχεδιάζοντας να αποδείξει την ιδέα του εγχύοντας μιτοχόνδρια απευθείας στα μάτια ατόμων με μια κληρονομική οφθαλμική νόσο γνωστή ως κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber.

Αλλά το 2016, τον προσέγγισε η οικογένεια ενός νεαρού αγοριού με σύνδρομο Pearson, που είναι ένα εξαιρετικά σπάνιο σύνδρομο με διαγραφές στο μιτοχονδριακό DNA και που επηρεάζει λιγότερους από 100 ανθρώπους παγκοσμίως.

Εμφανίζεται νωρίς, συνήθως κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής οδηγώντας σε σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των οστών, γεγονός που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις αίματος. Επειδή προκαλείται από μια αυθόρμητη διαγραφή στο μιτοχονδριακό DNA, οι μητέρες τέτοιων ασθενών δεν φέρουν τη μετάλλαξη και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μιτοχονδριακοί δότες.

Επειδή ο ασθενής νοσηλευόταν στο Sheba Medical Center, το οποίο ειδικεύεται στη Pearson και σε άλλες μιτοχονδριακές ασθένειες, η Minovia συνεργάστηκε με τον Jacoby και με άλλους γιατρούς εκεί για να εφαρμόσουν στο αγόρι την πειραματική θεραπεία.

Το 2017 η πρώτη δοκιμή

Οι επιστήμονες ξεκίνησαν τη δοκιμή το 2017 συλλέγοντας αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα από το μυελό των οστών του ασθενούς και αίμα από τη μητέρα του. Διέρρηξαν τα τοιχώματα των λευκών αιμοσφαιρίων της μητέρας και χρησιμοποίησαν μια φυγόκεντρο για να ξεδιπλώσουν τα μιτοχόνδρια από το κυτταρόπλασμα.

Στη συνέχεια, πίεσαν τα βλαστοκύτταρα του αγοριού για να απορροφήσουν τα μητρικά μιτοχόνδρια μέσω μιας φυσικής διαδικασίας που ονομάζεται πινοκύττωση. Μόλις τα βλαστοκύτταρα ενισχύθηκαν με τα επιπλέον μιτοχόνδρια, εγχύθηκαν πίσω στο παιδί.

Τον πρώτο ασθενή ακολούθησαν τον Ιούνιο του 2019 άλλα πέντε παιδιά, τρία με Pearson και δύο με μια άλλη ασθένεια διαγραφής μιτοχονδριακού DNA που ονομάζεται σύνδρομο Kearns-Sayre. Η Minovia άρχισε να χορηγεί δόσεις σε ασθενείς με βλαστοκύτταρα εμπλουτισμένα με μητρικά μιτοχόνδρια σε μια δοκιμή Φάσης Ι/ΙΙ στο Sheba.

Επειδή τα οργανίδια προέρχονταν από τις μητέρες των ίδιων των ασθενών, οι ερευνητές δυσκολεύτηκαν πολύ να μετρήσουν πόσο αυξήθηκαν τα μιτοχόνδρια.

Ωστόσο, μέτρησαν την αναλογία του φυσιολογικού μιτοχονδριακού DNA προς το διαγραμμένο (το οποίο αυξήθηκε μετά τη μεταμόσχευση), τον συνολικό αριθμό των μορίων μιτοχονδριακού DNA (που επίσης αυξήθηκε) και την ικανότητα των κυττάρων να παράγουν ενέργεια (αυτό βελτιώθηκε επίσης.)

Τα δεδομένα έκαναν τον Jacoby να αισιοδοξεί ότι τα μιτοχόνδρια από τους δότες επέζησαν στα νέα κυτταρικά σπίτια τους και λειτούργησαν.

Ωστόσο, οι περισσότεροι από τους πέντε ασθενείς ζουν εκτός Ισραήλ και όταν ξέσπασε η πανδημία, δεν μπόρεσαν να επιστρέψουν στο Τελ Αβίβ για παρακολούθηση. Τα αποτελέσματα αναμένεται να δημοσιευτούν το επόμενο έτος.

«Νομίζω ότι μάθαμε ότι μπορούμε να αντιμετωπίσουμε πολύ σπάνιες ασθένειες εφαρμόζοντας νέες ιδέες. Αλλά προς το παρόν έχουμε περισσότερα προβλήματα με την εν λόγω διαδικασία παρά απαντήσεις», είπε ο Jacoby στο STAT.

Υπάρχουν ακόμη πολλά ανοιχτά ερωτήματα που χρήζουν περαιτέρω μελέτης, όπως για παράδειγμα, το αν θα χρειαστούν οι ασθενείς περισσότερες από μία δόσεις. Οι ασθενείς του Jacoby είδαν άμεση βελτίωση, αλλά μετά από ένα χρόνο, μερικές από αυτές τις αλλαγές άρχισαν να υποχωρούν.

Θα μπορούσε η προετοιμασία να κάνει τη θεραπεία πιο αποτελεσματική; Και με το προϊόν εκτός ραφιού, τι επίπεδο αντιστοίχισης με τον δότη θα απαιτείται; «Είναι μια συναρπαστική στιγμή, αλλά είναι ακόμα μόνο η αρχή», εκτιμά ο Jacoby.

Η Minovia σχεδιάζει να ξεκινήσει το 2023 μια νέα δοκιμή σε ασθενείς με Pearson, επίσης στο Sheba, με μια έκδοση της θεραπείας της που αποτελείται από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα εμπλουτισμένα με μιτοχόνδρια από πλακούντες δότριων. Η εταιρεία πρόκειται επίσης να μια μονάδα παραγωγής εκτός της Βοστώνης, καθώς επιδιώκει να επεκτείνει τις κλινικές και ερευνητικές της συνεργασίες στις ΗΠΑ.

«Εάν μπορέσουν να προχωρήσουν σε μια μεγαλύτερη μελέτη με περισσότερους ασθενείς, αυτό θα ήταν ένα μεγάλο άλμα προς τα εμπρός», είπε ο McCully. Αυτός και οι συνάδελφοί του βρίσκονται επί του παρόντος σε συνομιλίες με τον FDA για να ξεκινήσουν μια δική τους κρίσιμη δοκιμή για να ελέγξουν πως η μεταμόσχευση μιτοχονδρίων θα μπορούσε να βοηθήσει τους ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς να ανακάμψουν μετά την επέμβαση.

Πέρυσι, η ομάδα του στο Boston Children's δημοσίευσε τα αποτελέσματα της πρώτης κλινικής μεταμόσχευσης μιτοχονδρίων σε μια ομάδα βρεφών με συγγενή καρδιακά ελαττώματα.

Η μικρή πιλοτική μελέτη διαπίστωσε ότι όταν τα μιτοχόνδρια εγχέονται στη στεφανιαία αρτηρία, απορροφώνται γρήγορα από τραυματισμένα καρδιακά κύτταρα και ενισχύουν την παραγωγή ενέργειας και άλλες μεταβολικές λειτουργίες.

Τα οφέλη ήταν αρκετά σημαντικά ώστε το 80% των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία μπόρεσαν να αποδεσμευτούν από ένα μηχάνημα αναπνευστικής βοήθειας, σε σύγκριση με το 30% των ασθενών που έλαβαν τυπική περίθαλψη.