Ελπίδες για την θεραπεία κωφών παιδιών

Πολλά παιδιά γεννήθηκαν κωφά επειδή κληρονόμησαν δύο ελαττωματικά αντίγραφα ενός γονιδίου, του OTOF

Για πρώτη φορά ερευνητές ανά τον κόσμο δοκιμάζουν να αντιμετωπίσουν την κώφωση με την αντικατάσταση μεταλλαγμένου γονιδίου στο έσω αυτί παιδιών με σοβαρή απώλεια ακοής.

Πολλά παιδιά γεννήθηκαν κωφά επειδή κληρονόμησαν δύο ελαττωματικά αντίγραφα ενός γονιδίου, του OTOF που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται otoferlin η οποία βοηθά τα τριχοειδή κύτταρα του εσωτερικού αυτιού να μεταδώσουν τον ήχο στον εγκέφαλο. Σε μια προσπάθεια να αποκαταστήσουν αυτή τη λειτουργία, οι ερευνητές στο πανεπιστήμιο Fudan στη Σανγκάη προχώρησαν σε γονιδιακή θεραπεία και οι τέσσερις στους πέντε ασθενείς που την έλαβαν έχουν τώρα κάποια ακοή, αναφέρει το MIT Technology Review.

«Ήμασταν πολύ προσεκτικοί και λίγο νευρικοί, γιατί ήταν το πρώτο εγχείρημα στον κόσμο», λέει ο Yilai Shu, χειρουργός και επιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Fudan στη Σαγκάη ο οποίος ηγείται του πειράματος. Η ομάδα του ξεκίνησε τις θεραπείες τον περασμένο Δεκέμβριο έχοντας περάσει πολλά χρόνια αναπτύσσοντας τις σχετικές τεχνικές και δοκιμάζοντας ενέσεις με αλληλουχίες γονιδίων σε αμέτρητα ποντίκια και ινδικά χοιρίδια.

Στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, η γονιδιακή θεραπεία έχει σημειώσει σημαντικές επιτυχίες, συμπεριλαμβανομένης της αποκατάστασης περιορισμένης όρασης σε άτομα με γενετικά αίτια τύφλωσης.Τώρα η μελέτη του Shu, στην οποία έχουν εγγραφεί έως και 10 παιδιά, μπορεί να καταγραφεί ως το πρώτο εγχώριο επίτευγμα γονιδιακής θεραπείας στην Κίνα, καθώς και ως η πιο δραματική αποκατάσταση μιας χαμένης αίσθησης.

Αυτή η θεραπεία έχει σχεδιαστεί για να προσθέσει ένα λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη otoferlin. Λόγω του μεγάλου μεγέθους του γονιδίου - έχει μήκος περίπου 6.000 «γράμματα» DNA - πρέπει να χωριστεί σε δύο μέρη και το καθένα να συσκευαστεί χωριστά σε εκατομμύρια αντίγραφα σε έναν αβλαβή ιό που λειτουργεί ως «κούριερ» για την παράδοση της θεραπείας. Στη συνέχεια, ο Shu εγχέει προσεκτικά τους «φορτωμένους» με τις αλληλουχίες ιούς βαθιά σε έναν γεμάτο με υγρό θάλαμο σε ένα μέρος των αυτιών των παιδιών που ονομάζεται κοχλίας. Μόλις εισέλθουν στο σώμα, λέει ο Shu, τα δύο τμήματα του DNA ανασυνδυάζονται για να δημιουργήσουν ένα πλήρες γονίδιο ικανό να καθοδηγήσει την παραγωγή της πρωτεΐνης otoferlin που λείπει.

Τα γενετικά αίτια ευθύνονται για το 50-60% της απώλειας ακοής στα μωρά και έως και το 8% αυτών των περιπτώσεων οφείλονται σε μεταλλαγές στο γονίδιο OTOF. Περίπου 20.000 άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο, τη Γερμανία, τη Γαλλία, την Ισπανία και την Ιταλία πιστεύεται ότι επηρεάζονται.

Η αμερικανική εταιρεία Regeneron ανέφερε πρόσφατα παρόμοια επιτυχία για τον πρώτο ασθενή που υποβλήθηκε σε γονιδιακή θεραπεία. Η παγκόσμια δοκιμή CHORD φάσης 1/2 που διερευνά τη γονιδιακή θεραπεία otoferlin (DB-OTO) αντιπροσωπεύει το πρώτο πρόγραμμα της Regeneron για την ακοή. Μάλιστα, στις 26 Οκτωβρίου η εταιρεία ανακοίνωσε τα πρώτα θετικά αποτελέσματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στον πρώτο ασθενή (ηλικίας <2 ετών) στον οποίο χορηγήθηκε η θεραπεία σε αυτή τη Φάση.

Σύμφωνα με το δελτίο τύπου της εταιρείας, στην εν λόγω δοκιμή, το παιδί έλαβε μια ενδοκοχλιακή ένεση DB-OTO στο ένα αυτί και σε προγραμματισμένες παρακολουθήσεις, παρουσίασε βελτιώσεις στις αποκρίσεις της ακοής, ειδικά κατά την έκτη εβδομάδα. Το ABR (ακουστικά προκλητά δυναμικά) μια κλινικά αποδεκτή φυσιολογική μέτρηση της ευαισθησίας της ακοής, συχνά απουσιάζει σε άτομα με κλασική απώλεια ακοής που σχετίζεται με την otoferlin και απουσίαζε και στα δύο αυτιά του παιδιού κατά την έναρξη.

Η γονιδιακή θεραπεία DB-OTO αναπτύχθηκε αρχικά στο πλαίσιο μιας συνεργασίας μεταξύ της Regeneron και της Decibel Therapeutics που έχει έδρα στη Βοστόνη.Τον Σεπτέμβριο του 2023, η Regeneron εξαγόρασε την Decibel Therapeutics, εδραιώνοντας αυτή τη μακροχρόνια συνεργασία.

Η Decibel Therapeutics και η Akouos στη Βοστώνη, δοκιμάζουν πειραματικές θεραπείες σε παιδιά με σοβαρή απώλεια ακοής εξαιτίας παραλλαγών στο γονίδιο OTOF. Μια τρίτη εταιρεία, η Sensorion στη Γαλλία, ετοιμάζεται να ξεκινήσει μια παρόμοια δοκιμή στην Ευρώπη. Όλες οι εταιρείες στοχεύουν να παραδώσουν λειτουργικά αντίγραφα αυτού του ελαττωματικού γονιδίου στο εσωτερικό αυτί.

«Θέλουμε να αποκαταστήσουμε τη φυσιολογική ακοή σε όλες τις συχνότητες, ώστε αυτά τα μωρά να μπορούν να ακούσουν νωρίς, να μάθουν να μιλούν και να μπορούν να αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον τους σε όλο το φάσμα και το εύρος του ήχου», λέει στο WIRED ο Βασίλης Βαλαγιαννόπουλος, αντιπρόεδρος και επικεφαλής. κλινικής έρευνας και ανάπτυξης στην Decibel Therapeutics.

«Η ακοή είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που περιλαμβάνει χιλιάδες αισθητήρια τριχοειδή κύτταρα στο εσωτερικό αυτί. Όταν τα ηχητικά κύματα χτυπούν αυτά τα κύτταρα, δονούνται και απελευθερώνουν έναν χημικό αγγελιοφόρο που ονομάζεται νευροδιαβιβαστής. Αυτή η χημική ουσία εκκινεί ένα ηλεκτρικό σήμα στο ακουστικό νεύρο που αποστέλλεται στο τμήμα του εγκεφάλου που ερμηνεύει τον ήχο. Το Otoferlin είναι σαν ένας διακόπτης που ελέγχει την απελευθέρωση αυτού του νευροδιαβιβαστή, προσθέτει ο Δρ. Βαλαγιαννόπουλος. «Εάν αυτός ο διακόπτης σπάσει, ο ήχος χτυπά αυτά τα κύτταρα και η χημική ουσία δεν απελευθερώνεται», λέει. «Εάν διορθώσουμε τον διακόπτη, επαναφέρουμε όλο αυτό το κύκλωμα»

Η μεταφορά των γονιδίων σε αυτά τα κύτταρα απαιτεί τη δημιουργία μιας μικρής τομής πίσω από το αυτί και την έγχυση της θεραπείας στον κοχλία, το σπειροειδές τμήμα του εσωτερικού αυτιού. Εδώ τοποθετούνται και τα κοχλιακά εμφυτεύματα που διεγείρουν το ακουστικό νεύρο χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια και επιτρέποντας σε μερικούς ανθρώπους να λαμβάνουν και να επεξεργάζονται ήχους, χωρίς να παρέχουν φυσική ακοή. Η γονιδιακή θεραπεία είναι ελκυστική γιατί μπορεί να οδηγήσει σε μια πιο φυσιολογική κατανόηση της ομιλίας και εκτίμησης πραγμάτων όπως η μουσική και σε πιο περίπλοκα ηχητικά τοπία, σύμφωνα με ειδικούς.

Επειδή τα κοχλιακά εμφυτεύματα μπορούν να βλάψουν τα ευαίσθητα τριχοειδή κύτταρα του εσωτερικού αυτιού, οι εταιρείες που διεξάγουν τις τρέχουσες δοκιμές αναζητούν παιδιά που δεν φέρουν κοχλιακά εμφυτεύματα.

Η Decibel Therapeutics θα συμπεριλάβει στη δοκιμή της έως και 22 παιδιά στις ΗΠΑ, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ισπανία και θα τα παρακολουθήσει για πέντε χρόνια. Η Akouos σχεδιάζει να συμπεριλάβει έως και 14 συμμετέχοντες σε νοσοκομεία στις ΗΠΑ και την Ταϊβάν και αυτή η μελέτη θα διαρκέσει δύο χρόνια. Εκπρόσωποι και από τις δύο εταιρείες αρνούνται ωστόσο να πουν εάν σε κάποιους συμμετέχοντες έχει ήδη δοθεί η γονιδιακή θεραπεία.

Δεν είναι η πρώτη φορά που οι ερευνητές επιχειρούν να χρησιμοποιήσουν γονιδιακή θεραπεία για την απώλεια ακοής. Η ελβετική φαρμακευτική εταιρεία Novartis ξεκίνησε μια δοκιμή το 2014 για ενήλικες με σοβαρή απώλεια ακοής λόγω της βλάβης των αισθητήριων τριχωτών κυττάρων τους. Αυτή η δοκιμή είχε ως στόχο να παραδώσει ένα γονίδιο για να μετατρέψει τα υποστηρικτικά κύτταρα γύρω από τα κατεστραμμένα σε νέα τριχοειδή κύτταρα. Ωστόσο, η εταιρεία ανέστειλε τη μελέτη το 2019, όταν οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι συμμετέχοντες δεν είχαν σημαντική βελτίωση στην ακοή.

Ενώ οι τρέχουσες δοκιμές αφορούν έναν σπάνιο τύπο κώφωσης, οι ερευνητές στις εταιρείες πιστεύουν ότι και άλλες γενετικές μεταλλαγές που προκαλούν κώφωση θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με γονιδιακή θεραπεία.